Rak żołądka — Nawrót lub choroba przerzutowa: dlaczego plan leczenia zależy od HER2, PD-L1, MSI/dMMR i CLDN18.2

W pigułce

• HER2: Białko odpowiedzialne za szybki wzrost nowotworu; jego obecność otwiera drogę do leków celowanych (koniugatów).
• PD-L1 i wskaźnik CPS: Informują o tym, jak guz „kryje się” przed układem odpornościowym, decydują o możliwości zastosowania immunoterapii.
• MSI/dMMR: Niestabilność genetyczna (błędy w DNA guza), która paradoksalnie czyni raka podatnym na nowoczesną immunoterapię.
• CLDN18.2 (klaudyna 18.2): nowy cel terapeutyczny u chorych, u których nie stwierdzono HER2. Wynik uznaje się za dodatni, gdy białko jest obecne w co najmniej 75% komórek guza. Leczenie celowane w klaudynę, czyli zolbetuksymab podawany razem z chemioterapią, jest zarejestrowane w Unii Europejskiej; dostępność w Polsce zależy od aktualnej listy refundacyjnej, warto zapytać onkologa zarówno o refundację, jak i o badania kliniczne.
• Leczenie w Polsce: finansowane głównie w programie lekowym B.58, obejmującym raka przełyku, połączenia żołądkowo-przełykowego i żołądka. O dostępie do leczenia anty-HER2 decyduje status HER2, a o immunoterapii — wynik PD-L1. Wynik MSI/dMMR oraz klaudyny 18.2 ma dziś w Polsce mniejsze znaczenie refundacyjne, ale może przesądzić o kwalifikacji do badania klinicznego. Kryteria zmieniają się co kwartał, dlatego warto poprosić lekarza o sprawdzenie wersji obowiązującej w danym momencie.

Co oznacza nawrót i dlaczego tkanki są oceniane nowo?

Lęk przed kolejnym etapem leczenia jest doświadczeniem wielu chorych, zwłaszcza po trudnej pierwszej linii terapii. Diagnoza choroby rozsianej zmienia cel terapii, która skupia się teraz na spowolnieniu rozwoju nowotworu i dbałości o jakość życia. Jeśli od pierwszej operacji minęło dużo czasu, lekarz może zaproponować przebadanie zabezpieczonych wycinków z pierwszej operacji, ponieważ guz potrafi się zmieniać. Niekiedy lekarze proponują pobranie zupełnie nowego fragmentu tkanki. Poznanie aktualnego „portretu” guza pozwala dobrać najskuteczniejsze w danym momencie leczenie systemowe.

Zalecenia ESMO, mówią, że przy chorobie zaawansowanej lekarz powinien znać status HER2, PD-L1 oraz MSI/dMMR. Zalecenia te są regularnie uzupełniane — ESMO prowadzi dla raka żołądka tak zwane wytyczne żywe, czyli dokument aktualizowany po każdym ważnym badaniu. 

HER2 – Pierwsza i najważniejsza tarcza molekularna

Receptor HER2 to rodzaj anteny na powierzchni niektórych komórek. Kiedy jest jej zbyt dużo, wysyła ona komórkom ciągły sygnał do podziału. Nadmiar HER2 wykrywa się u około 15–20 osób na 100 chorych na raka żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego, czyli mniej więcej u co piątego pacjenta. Częściej dotyczy to guzów położonych blisko przełyku. W praktyce oznacza to dwie rzeczy: o ten wynik zdecydowanie warto zapytać, ale u większości chorych HER2 nie będzie punktem zaczepienia dla leczenia celowanego — i nie jest to powód do niepokoju, bo istnieją inne ścieżki. Zablokowanie tej anteny to jedno z najważniejszych osiągnięć onkologii w leczeniu nowotworów przewodu pokarmowego.

Wielu pacjentom HER2-dodatnim podaje się leki celowane, takie jak trastuzumab. Jeśli HER2 jest obecny, w pierwszej linii stosuje się chemioterapię razem z trastuzumabem, czyli przeciwciałem blokującym tę antenę; u części chorych dodaje się do tego immunoterapię. Gdy takie leczenie przestaje działać, dostępny jest trastuzumab derukstekan. To tak zwany koniugat: to samo przeciwciało, ale z doczepionym lekiem niszczącym komórki. Działa jak kurier z paczką pod konkretny adres — przeciwciało samo odnajduje komórkę z HER2 i dopiero na miejscu zostawia ładunek, zamiast rozrzucać go po całym mieście. W badaniu DESTINY-Gastric01 (badanie II fazy, Japonia i Korea Południowa) lek ten dawał odpowiedź u wyraźnie większej części chorych niż standardowa chemioterapia. W Polsce jest refundowany w programie lekowym B.58 u chorych HER2-dodatnich, którzy wcześniej otrzymali leczenie zawierające trastuzumab. 

PD-L1 oraz wskaźnik CPS 

Białko PD-L1 na komórkach guza działa jak fałszywa przepustka. Limfocyt, czyli komórka odpornościowa, dostrzega nowotwór i podchodzi do niego, ale gdy zetknie się z PD-L1, otrzymuje sygnał „to swój, przepuść” i się wyłącza. Immunoterapia nie sprawia więc, że guz staje się widoczny — ona unieważnia tę przepustkę. Limfocyt przestaje dostawać sygnał „nie ruszaj” i może zaatakować komórkę nowotworową. Dlatego przed podaniem takiego leku sprawdza się, czy guz w ogóle posługuje się tą przepustką — służy do tego wskaźnik CPS. 

W 2021 roku opublikowano wyniki przełomowego badania CheckMate 649 (zespół dr Yeleny Janjigian). Wykazało ono, że dodanie immunoterapii do standardowego leczenia znacząco poprawia rokowania części chorych. CPS to wynik rachunku, a nie pomiar ilości białka. Patomorfolog liczy, ile komórek wykazuje obecność PD-L1 — zarówno komórek raka, jak i komórek odpornościowych, które go otaczają — i porównuje tę liczbę z liczbą samych komórek nowotworowych, przeliczając wszystko na 100. Wynik CPS 5 oznacza więc około pięciu takich komórek na sto komórek guza. Dla pacjenta w Polsce liczba ta ma bardzo konkretne znaczenie, bo w programie lekowym B.58 to od niej zależy dostęp do refundowanej immunoterapii — niwolumab z chemioterapią przysługuje przy CPS wynoszącym co najmniej 5, a przy pozostałych lekach obowiązują własne progi. Warto poprosić o podanie tej liczby.

MSI/dMMR – Błędy w DNA, które stają się szansą na leczenie

Termin dMMR oznacza uszkodzenie mechanizmów naprawy DNA. Można to wyobrazić sobie jako awarię wewnątrzkomórkowego korektora błędów ortograficznych. Skutkiem jest wysoka niestabilność mikrosatelitarna (MSI-H). Komórka z takimi uszkodzeniami wygląda dla układu odpornościowego obco i nietypowo.

W badaniach klinicznych chorzy z cechą MSI-H odpowiadali na immunoterapię częściej niż na chemioterapię — w zbiorczej analizie trzech badań z pembrolizumabem odpowiedź uzyskiwało około połowy z nich, wobec około jednej trzeciej po chemioterapii. Warto jednak wiedzieć, jak to wygląda w polskiej praktyce: w raku żołądka sam wynik MSI-H nie otwiera jeszcze drogi do refundowanej immunoterapii, bo w programie lekowym B.58 decyduje wynik PD-L1. Wynik MSI-H bywa natomiast mocnym argumentem przy kwalifikacji do badania klinicznego i ważną informacją przy planowaniu dalszych linii leczenia — dlatego warto go mieć, nawet jeśli nie przekłada się od razu na konkretny lek. Nowotwory z tą cechą są wyjątkowo podatne na leki aktywujące układ immunologiczny. Warto wiedzieć o dwóch rzeczach. Po pierwsze, cecha MSI-H jest rzadka: w zaawansowanym raku żołądka dotyczy około 4–7 osób na 100. Po drugie, jeśli jest obecna, odpowiedź na immunoterapię bywa u części chorych wyjątkowo trwała, ale rzadko szybka. Chemioterapia działa trochę jak środek przeciwbólowy — efekt bywa szybki, ale nietrwały. Immunoterapia przypomina raczej rehabilitację po urazie: pierwszych zmian nie widać od razu, a jeśli zadziała, poprawa utrzymuje się długo. Dlatego lekarz ocenia skuteczność w badaniach obrazowych po kilku tygodniach, a nie po pierwszym podaniu, i brak natychmiastowej zmiany nie oznacza, że leczenie nie działa.

CLDN18.2 – Nowy kierunek w onkologii 

Klaudyna 18.2 (CLDN18.2) to białko, które w zdrowym żołądku działa jak zamek błyskawiczny. Jego zadaniem jest łączenie ze sobą komórek nabłonka. Gdy powstaje nowotwór, struktura tkanki ulega rozluźnieniu. Zamek zostaje odsłonięty i staje się widoczny dla leków krążących we krwi. To odkrycie otworzyło drzwi dla zupełnie nowych przeciwciał, takich jak zolbetuksymab. 

W badaniu SPOTLIGHT sprawdzano bardzo wąsko określoną grupę: chorych, u których nie stwierdzono HER2, a jednocześnie klaudyna 18.2 była obecna w co najmniej trzech czwartych komórek guza. Tacy pacjenci otrzymywali zolbetuksymab razem z chemioterapią, w pierwszej linii leczenia. Dodanie leku wydłużało czas bez progresji choroby oraz czas przeżycia o kilka miesięcy w porównaniu z samą chemioterapią. Podobny wynik dało drugie badanie, GLOW, z innym schematem chemioterapii. Kluczowe rozróżnienie brzmi więc tak: sam ujemny wynik HER2 nie wystarczy, potrzebny jest osobny, dodatni wynik badania klaudyny — to dwa różne testy. 

Oznaczenie klaudyny 18.2 nie jest jeszcze w Polsce standardowym punktem raportu patomorfologicznego — trzeba o nie zapytać, a jego dostępność zależy od ośrodka. Badanie ma sens przede wszystkim wtedy, gdy jest dostęp do leku, a status refundacyjny zolbetuksymabu w Polsce zmieniał się i warto sprawdzić aktualną listę. Dobrym pytaniem do onkologa jest: czy w moim przypadku oznaczenie klaudyny 18.2 zmieni coś w dostępnych opcjach — dziś, w ramach refundacji, albo w badaniu klinicznym?

Jak czytać wyniki i rozmawiać o nich w gabinecie

Wyniki badań patomorfologicznych i molekularnych mogą przytłaczać skomplikowanym nazewnictwem. Rozmowa z lekarzem prowadzącym to moment na zadawanie pytań. Pacjent ma prawo rozumieć, dlaczego na danym etapie wybrano dla niego konkretną ścieżkę terapii. Warto poprosić onkologa o wytłumaczenie najważniejszych skrótów z raportu. Zrozumienie własnego wyniku to dla wielu chorych sposób na oswojenie lęku. Część pacjentów decyduje się przychodzić na wizyty z bliską osobą. Taki towarzysz ułatwia notowanie ważnych informacji medycznych i daje wsparcie emocjonalne.

Dostępność leczenia – programy lekowe

W Polsce nowoczesne leki w tym rozpoznaniu finansuje się przede wszystkim w ramach programu lekowego B.58 „Leczenie chorych na raka przełyku, połączenia żołądkowo-przełykowego i żołądka”. Program obejmuje trzy lokalizacje, więc dokładne rozpoznanie wpisane w dokumentacji ma znaczenie — kryteria bywają dla nich różne. Treść programu jest załącznikiem do obwieszczenia Ministra Zdrowia i jest aktualizowana co kwartał. Klasyczna chemioterapia jest przy tym często finansowana odrębnie, z katalogu chemioterapii, a nie w ramach programu. To specjalna ścieżka finansowana przez NFZ. Ustalono w niej ścisłe kryteria kwalifikacji, które opierają się na profilu molekularnym guza.

Czasem pełna analiza wycinka w zakładzie patomorfologii zajmuje od kilku do kilkunastu dni. Czas oczekiwania bywa trudny, jednak pozwala uniknąć wdrożenia niewłaściwych i obciążających leków. Zdarza się też, że innowacyjne cząsteczki nie weszły jeszcze do krajowej refundacji. Onkolodzy czasem wspierają w takiej sytuacji pacjentów, proponując udział w badaniach klinicznych.

Konkretne kroki

• Warto odszukać swój ostatni wynik badania histopatologicznego. Sprawdź czy w dokumencie opisano status receptorów HER2, PD-L1 oraz wskaźnik MSI.
• Jeśli w Twoich wynikach brakuje tych oznaczeń, dobrze jest zapytać lekarza prowadzącego o możliwość ich zlecenia. Masz prawo do pełnej wiedzy o biologii swojej choroby.
• Wielu pacjentom pomaga uporządkowanie domowej dokumentacji medycznej. Sortowanie wyników od najnowszych do najstarszych znacznie ułatwia konsultacje w różnych ośrodkach.
• W przypadku wykrytej cechy CLDN18.2 warto zapytać onkologa o dostępne opcje celowane. Jeśli lek nie jest refundowany, dobrym pomysłem bywa zapytanie o ośrodki prowadzące badania kliniczne.
• Rozważ skorzystanie z pomocy psychoonkologa. Oswajanie życia z chorobą przewlekłą to proces, w którym fachowe wsparcie ułatwia radzenie sobie z napięciem.

Autor: Redakcja FAQRAK

Weryfikacja merytoryczna: Dr n. med. Dariusz Godlewski

Data aktualizacji: 15.10.2026

Przedstawione w artykule informacje mają charakter edukacyjny. Każda decyzja dotycząca ścieżki leczenia onkologicznego powinna zostać skonsultowana z Twoim lekarzem prowadzącym, który zna pełną historię choroby.

Bibliografia

• Lordick, F., Carneiro, F., Cascinu, S., Fleitas, T., Haustermans, K., Piessen, G., Vogel, A., & Smyth, E. C. (2022). Gastric cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology, 33(10), 1005–1020. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.07.004
• European Society for Medical Oncology. ESMO Gastric Cancer Living Guideline (wersja aktualizowana; pierwsza publikacja v1.1, lipiec 2023). https://www.esmo.org/living-guidelines/esmo-gastric-cancer-living-guideline
• Van Cutsem, E., Bang, Y. J., Feng-Yi, F., et al. (2015). HER2 screening data from ToGA: targeting HER2 in gastric and gastroesophageal junction cancer. Gastric Cancer, 18(3), 476–484.
• Shitara, K., Bang, Y. J., Iwasa, S., et al. (2020). Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-positive gastric cancer (DESTINY-Gastric01). The New England Journal of Medicine, 382(25), 2419–2430. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2004413
• Janjigian, Y. Y., Shitara, K., Moehler, M., et al. (2021). First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet, 398(10294), 27–40. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00797-2
• Janjigian, Y. Y., Kawazoe, A., Bai, Y., et al. (2023). Pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: interim analyses from the phase 3 KEYNOTE-811 randomised placebo-controlled trial. The Lancet, 402(10418), 2197–2208. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)02033-0
• Kulangara, K., Zhang, N., Corigliano, E., et al. (2019). Clinical utility of the combined positive score for programmed death ligand-1 expression and the approval of pembrolizumab for treatment of gastric cancer. Archives of Pathology & Laboratory Medicine, 143(3), 330–337. https://doi.org/10.5858/arpa.2018-0043-OA
• Chao, J., Fuchs, C. S., Shitara, K., et al. (2021). Assessment of pembrolizumab therapy for the treatment of microsatellite instability-high gastric or gastroesophageal junction cancer among patients in the KEYNOTE-059, KEYNOTE-061, and KEYNOTE-062 clinical trials. JAMA Oncology, 7(6), 895–902. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2021.0275
• Shitara, K., Lordick, F., Bang, Y. J., et al. (2023). Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. The Lancet, 401(10389), 1655–1668. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)00620-7
• Shah, M. A., Shitara, K., Ajani, J. A., et al. (2023). Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial. Nature Medicine, 29(8), 2133–2141. https://doi.org/10.1038/s41591-023-02465-7
• Obwieszczenie Ministra Zdrowia w sprawie wykazu refundowanych leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych — załącznik B.58: „Leczenie chorych na raka przełyku, połączenia żołądkowo-przełykowego i żołądka (ICD-10: C15–C16)”. Ministerstwo Zdrowia (wykaz aktualizowany kwartalnie).